preheader NTVH

header-website

EURO-SKI TRIAL: eerste interim analyse van de pan-Europese STOP studie toont aan dat verlies van MMR gebruikt kan worden als criterium voor herstarten van therapie bij CML

De komst van tyrosinaseremmers (TKI) heeft de overleving van chronische myeloïde leukemie (CML) substantieel verbeterd waardoor tegenwoordig een aanzienlijk percentage patiënten een diepe moleculaire respons (MR) kan bereiken.1 Een belangrijke stap naar genezing van CML is het verhogen van het percentage patiënten met een langdurige, diepe MR respons (dwz. MR4 of hoger) na het staken van een behandeling met TKI. Eerder toonden verschillende studies al aan dat bij een aanzienlijk deel van de patiënten met een diepe MR, de behandeling veilig en met succes gestaakt kon worden.2,3

Het doel van de EURO-SKI studie (Europese stop TKI studie) is om prognostische markers te identificeren om met behulp daarvan het percentage patiënten met langdurige, diepe MR te verhogen na het staken van een behandeling met TKI.

Verdere doelstellingen van de studie zijn het evalueren van de harmonisatie van methoden van moleculaire monitoring in Europa, het analyseren van de kwaliteit-van-leven uitkomsten van patiënten en het vaststellen van de besparingen die zo behaald kunnen worden in de kosten per behandeling in elk van de deelnemende landen.

Deelname aan de studie stond open voor volwassen CML patiënten in de chronische fase van CML (CP-CML) die gedurende 3 jaar of langer werden behandeld met TKI en bij wie gedurende tenminste 1 jaar een MR werd vastgesteld (>4 log reductie door TKI therapie gedurende tenminste 12 maanden vastgesteld op basis van drie opeenvolgende PCR uitslagen). De definitieve bevestiging van MR4 werd uitgevoerd in een gestandaardiseerd laboratorium (n=6) volgens de definitie gepubliceerd door Cross et al. in Leukemia in 2012.4

Het primaire eindpunt was de bepaling van de duur van de diepe MR (gedefinieerd door verlies van MMR) na het staken van de TKI. Patiënten die ingepland waren voor allogene stamceltransplantatie of reeds eerder een stamceltransplantatie hadden ondergaan, of bij wie een eerdere TKI behandeling geen effect had, werden geëxcludeerd van de studie.

Vanaf juni 2012 tot juli 2013, werden in totaal 254 patiënten met CP-CML uit 8 verschillende landen geïncludeerd in de studie. Van deze groep bleken 200 patiënten te voldoen aan de inclusiecriteria. Hiervan was 41,5% vrouw.

De mediane leeftijd op het moment van diagnosestelling was 53,3 jaar (range 13,8-85,5 jaar). Van de evalueerbare patiënten viel 8,7%, respectievelijk 18,2% en 0% in de categorie hoog-risico, volgens de EUTOS, Sokal en EURO-score. In totaal bleken 103 patiënten voorbehandeld te zijn, voordat zij therapie met een TKI ontvingen, meestal met hydroxyureum en/of interferon.

Als eerstelijns TKI werd in 97% van de gevallen imatinib gegeven, in 1,5% dasatinib en in 1,5 % van de gevallen nilotinib. In totaal switchten 24 patiënten naar een tweedelijns TKI als gevolg van intolerantie en wel als volgt: 16 patiënten naar dasatinib, 2 naar imatinib en 6 naar nilotinib. De tijdsperiode die verstreek vanaf het moment van diagnose van CML tot de eerste stopdag van de TKI varieerde van 34,4 maanden tot 232,9 maanden (de mediane tijdsduur was 95,4 maanden). De mediane behandelduur met TKI was 94,8 maanden (range 34,2-150,6 maanden) en de mediane duur van MR4 voor het moment van staken van de TKI was 65,1 maanden (11,1-140,7). Bij alle patiënten werd een MR4 vastgesteld door een MR4-gestandaardiseerd laboratorium. In totaal bleken er 19 patiënten te zijn met detecteerbare transcripts met MR4 (9,5%), 37 patiënten met MR 4,5 (18,5%) en 18 patiënten met MR5 (9,0%). Bij 123 patiënten kwamen ondetecteerbare transcripts voor, waaronder 49 patiënten met MR4 (24,5%), 48 patiënten met MR4,5 (24%) en 25 patiënten met MR5 (12,5%). Een exacte classificatie van 3 patiënten met een bevestigde MR4 is nog gaande.

Een vooraf geplande interim-hypothese toetsing werd eveneens uitgevoerd. Aangezien 123 patiënten van de in totaal 200 patiënten (61,5%, 95% CI:[ 54,4%-68,3%]) geen relaps ondervonden gedurende de eerste 6 maanden van de studie, kon de nulhypothese worden verworpen (p < 0,0001).

Conclusie

De onderzoekers concluderen dat vergeleken met de A-STIM studie5 deze eerste European Leukemianet stop studie bij CML bevestigt dat verlies van MMR gebruikt kan worden als een criterium voor het herstarten van therapie. Daarnaast is de kans dat patiënten in een behandelvrije remissie blijven, groter door het uitvoeren van gestandaardiseerde moleculaire testen. De EURO-SKI studie zal in de toekomst nieuwe uitkomsten genereren met betrekking tot prognostische factoren die gebruikt kunnen worden voor het beter selecteren van patiënten teneinde het aantal patiënten met een langdurige, diepe MR na staken van een TKI te doen toenemen.

Referenties

1. Hehlmann R, Müller MC, Lauseker M, et al. Molecular Response Is Reached by the Majority of Patients Treated With Imatinib, Predicts Survival, and Is Achieved More Quickly by Optimized High-Dose Imatinib: Results From the Randomized CML-Study IV. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):415-23.doi:10.1200/JCO.2013.49.9020.Epub 2013 Dec 2.
2. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010; Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
3. Ross DM, Branford S,Seymour JF, et al.Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 2013; Jul 25;122(4):515-22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750. Epub 2013 May 23.
4. Cross NC, White HE, Müller MC, et al.Standardized definitions of molecular response in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2012;Oct;26(10):2172-5.doi:10.1038/leu.2012.104.Epub2012,Apr16.
5. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014; Feb 10;32(5):424-30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797. Epub 2013 Dec 9.
6. Saussele S, Richter J, Guilhot J, et al. First interim analysis of a Pan-European STOP trial using standardized molecular criteria: results of the EURO-SKI trial. EHA 2014 Congress Milan, LB2440.

Spreker Susanne Saussele

Saussele

Susanne Saussele, MD, PhD,
III. Med. Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Germany

 

Zie: Keyslides

Naar boven