Ook na ruim 3 jaar follow-up is zanubrutinib superieur aan ibrutinib bij gerecidiveerde of refractaire CLL of SLL
Zanubrutinib is een remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK) die selectiever bindt aan BTK dan andere BTK-remmers, zoals ibrutinib. In de ALPINE-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van zanubrutinib direct vergeleken met die van ibrutinib bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire chronische lymfatische leukemie of kleincellig lymfocytair lymfoom die ten minste één eerdere behandeling hadden ondergaan. Tijdens ASH 2023 besprak Jennifer Brown (Dana-Farber Cancer Institute en Harvard Medical School, Boston, VS) de resultaten van deze gerandomiseerde fase III-studie na ruim 3 jaar follow-up.
Eerder liet de fase III-studie ALPINE na een mediane follow-upduur van 29,6 maanden zien dat behandeling met zanubrutinib in vergelijking met ibrutinib leidt tot een statistisch significant langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en minder cardiale toxiciteit bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) of kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL).1 Inmiddels zijn de resultaten na ruim 3 jaar follow-up bekend.2
Studieopzet
ALPINE is een multinationale, gerandomiseerde ‘open-label’-fase III-studie. Volwassen patiënten met gerecidiveerde of refractaire CLL of SLL die ten minste één eerdere behandeling hadden ondergaan, werden gerandomiseerd tussen monotherapie met zanubrutinib (160 mg 2 dd) of ibrutinib (420 mg 1 dd). De volgende uitkomstmaten werden besproken: PFS, het percentage patiënten bij wie een complete respons (CR) of een complete respons zonder volledig herstel van het bloedbeeld (CRi) was opgetreden, algehele overleving (‘overall survival’, OS) en de veiligheid van de behandelingen.
Resultaten
In totaal werden 652 patiënten gerandomiseerd, van wie 327 patiënten behandeld werden met zanubrutinib en 325 patiënten ibrutinib kregen. Na een mediane follow-upduur van 39,0 maanden was de PFS statistisch significant langer in de zanubrutinibgroep, vergeleken met de ibrutinibgroep (HR [95%-BI]: 0,68 [0,53-0,86]). De 3-jaars-PFS bedroeg 64,9% in de zanubrutinibgroep en 54,8% in de ibrutinibgroep. Ook in onder andere de subgroep van patiënten met een 17p-deletie en/of TP53-mutatie gaf behandeling met zanubrutinib een voordeel in PFS ten opzichte van ibrutinib (HR [95%-BI]: 0,52 [0,33-0,83]; 3-jaars-PFS: 58,6 versus 43,6%). Na 48 maanden was het CR/CRi-percentage 10,4% in de zanubrutinibgroep en 7,1% in de ibrutinibgroep. Er werd geen statistisch significant verschil in OS gevonden (HR [95%-BI]: 0,75 [0,54-1,05]; 3-jaars-OS: 82,5 versus 79,6%).
De mediane behandelduur was 38,3 maanden in de zanubrutinibgroep en 35,0 maanden in de ibrutinibgroep. Ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) traden op bij vrijwel alle patiënten (98,8 versus 99,7%). COVID-19-gerelateerde AE’s kwamen vaker voor bij patiënten die behandeld werden met zanubrutinib (44,8 versus 32,4%), terwijl atriumfibrilleren of -flutter juist vaker voorkwam bij patiënten die ibrutinib kregen (6,8 versus 16,4%). Er was nauwelijks verschil in de cumulatieve incidentie van neutropenie tussen de behandelgroepen (30,9 versus 29,0%). Ook de cumulatieve incidentie van hypertensie was vergelijkbaar tussen de zanubrutinib- en ibrutinibgroep (26,5 versus 24,7%), maar de gemiddelde absolute verandering in systolische bloeddruk was hoger in de ibrutinibgroep. Cardiale AE’s (24,7 versus 34,6%) en ernstige cardiale AE’s (3,4 versus 9,6%) traden vaker op in de zanubrutinibgroep, vergeleken met de ibrutinibgroep. Bovendien moest de behandeling met ibrutinib vaker gestopt worden vanwege een cardiaal AE (0,9 versus 4,6%).
Conclusie
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (ALPINE) blijkt dat ook na een follow-upduur van ruim 3 jaar behandeling met zanubrutinib leidt tot een langere PFS, een hoger CR/CRi-percentage en minder cardiale toxiciteit dan ibrutinib bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire CLL of SLL. Het voordeel in PFS dat werd bereikt met zanubrutinib gold ook voor belangrijke subgroepen, waaronder patiënten met een 17p-deletie en/of TP53-mutatie. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.
Referenties
1. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023;388:319-32.
2. Brown JR, et al. Extended follow-up of ALPINE randomized phase 3 study confirms sustained superior progression-free survival of zanubrutinib versus ibrutinib for treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL). Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 202.
