preheader NTVH

Snelle en duurzame responsen met rilzabrutinib bij de behandeling van immuungemedieerde trombocytopenie

Ondanks recente ontwikkelingen in de behandeling van patiënten met recidief/refractair immuungemedieerde trombocytopenie is men nog altijd op zoek naar behandelingen die zorgen voor een langdurige remissie. De Bruton’s tyrosinekinaseremmer rilzabrutinib laat snelle en langdurige responsen zien, waarbij de helft van de patiënten een trombocytengetal van ≥30x109/L bereikt na 8 dagen. Rilzabrutinib werd bovendien goed verdragen, zonder behandelingsgerelateerde trombotische events of toegenomen bloedingsrisico.

Immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) wordt gekenmerkt door immuungemedieerde afbraak van trombocyten en een verstoorde trombocytenproductie. Dit leidt tot trombocytopenie en een verhoogd risico op bloedingen. Rilzabrutinib is een oraal, reversibele covalente remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK), die zich richt op ITP-activiteit, maar tegelijkertijd ook een snel anti-inflammatoir effect heeft.

Rilzabrutinib bij de behandeling van ITP

Tijdens EHA presenteerde prof. Kuter de resultaten van een adaptieve, open-label, fase I/II-studie naar oraal rilzabrutinib met dosisescalatie bij recidief/refractair (R/R) ITP. Geïncludeerde patiënten (n=59) waren tussen de 18 en 80 jaar oud en hadden een respons laten zien op ten minste 1 voorgaande ITP-behandeling en hadden geen andere behandelopties meer. Patiënten hadden voor aanvang van de studie ten minste 2 bepalingen met een trombocytengetal van minder dan 30x109/L. Gebruik van corticosteroïden en/of trombopoietine-receptoragonisten was toegestaan. Gedurende de 24 weken durende dosisescalatiestudie, kregen patiënten bij aanvang verschillende doseringen rilzabrutinib (200 mg dd, 400 mg dd, 300 mg bdd, of 400 mg bdd), maar de grootste groep (n=44) kreeg 400 mg tweemaal daags. De primaire eindpunten waren bijwerkingen en 2 of meer achtereenvolgende trombocytenbepalingen van ≥50x109/L zonder noodzaak voor reddingsmedicatie. Patiënten die goed reageerden op de behandeling werden uitgenodigd om deel te nemen aan de langetermijn-extensiestudie met oraal rilzabrutinib 400 mg bdd. In totaal voltooiden 27 patiënten de 24-weekse behandelperiode en namen 14 patiënten deel aan de extensiestudie.

Studieresultaten

De patiënten in deze studie waren met mediaan 6 voorgaande behandelingen zwaar voorbehandeld. De mediane duur van ITP was meer dan 6 jaar. In totaal bereikten 23 patiënten (39%) het primaire effectiviteitscriterium. Daarvan hadden 17 patiënten (39%) de 400 mg bdd dosis vanaf het begin gekregen. Er leek geen verband te bestaan tussen een positieve respons en het aantal voorgaande behandelingen. Responsen hielden stand gedurende 24 weken bij 75% van de weken ≥50x109/L en 87% van de weken ≥20×109/L boven de uitgangswaarden. De responsen waren snel, waarbij op dag 8 ongeveer 50% van de patiënten in beide groepen trombocytenwaarden van 30x109/L bereikten. Het aantal trombocyten op dag 8 was geassocieerd met een negatief voorspellende waarde voor het bereiken van het primaire eindpunt (>80%), en kon worden gebruikt om patiënten te identificeren waarvan het onwaarschijnlijk was dat zij het primaire eindpunt zouden halen. Gedurende de hele periode van 24 weken bleef het aantal trombocyten verhoogd bij patiënten die op dag 8 een trombocytengetal van ≥50x109/L hadden (vroege responders) of op enig moment (late responders) in vergelijking met niet-responders. De mediane behandelduur was 20,1 weken voor alle patiënten en 20,6 weken voor de patiënten die 400 mg bdd kregen. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren allemaal van graad 1 of 2, waren tijdelijk van aard, en werden gerapporteerd bij 28 van de 59 patiënten. Drie patiënten staakten de behandeling met rilzabrutinib als gevolg van behandelingsgerelateerde bijwerkingen. De meest voorkomende van deze bijwerkingen waren diarree (30%), misselijkheid (26%), vermoeidheid (9%), opgezette buik (7%) en buikpijn (3%). Er was geen sprake van aan de behandeling gerelateerde bloedingen of trombotische events, afwijkingen op ECG, hypertensie, of verhoogde leverwaarden.

Conclusie

Dit is de eerste klinische studie waarin de rol van BTK-remming wordt onderzocht bij de behandeling van ITP. Zowel in de totale populatie als in de subgroep die als startdosis 400 mg bdd kreeg was het percentage dat een trombocytenrespons had 39%. Bij de patiënten die een respons hadden was deze snel en duurzaam. Oraal rilzabrutinib werd goed verdragen en er werden geen trombotische events of een toegenomen bloedingsrisico waargenomen. Momenteel zijn ITP-studies gaande die de grootte en de duur van het effect van rilzabrutinib verder zullen onderzoeken.

Referentie

Kuter D, Tzvetkov N, Efraim M, et al. Phase I/II updated safety and efficacy results of oral bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor rilzabrutinib in relapsed/refractory immune thrombocytopenia (ITP). Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract S299.

Spreker David Kuter

David Kuter

David Kuter, MD, PhD, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven