preheader NTVH

Janssen Leaderboard Imbruvica

Onderhoudstherapie met oraal azacitidine verlengt overleving AML-patiënten in remissie na inductiechemotherapie

Onderhoudstherapie met een experimentele orale formule van het hypomethylerende azacitidine (CC-486) resulteert in een significante verbetering van de algemene en relapsvrije overleving van oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie, die in remissie zijn na standaard inductiechemotherapie met of zonder consolidatietherapie. Daarnaast werd onderhoudstherapie met CC-486 goed verdragen.

Achtergrond
Veel oudere patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) reageren op intensieve inductiechemotherapie (IC). Maar deze responsen zijn vaak van korte duur en de algemene overlevingsvooruitzichten voor patiënten zijn slecht. Het is nog onduidelijk of post-remissie onderhoudstherapie bij AML nuttig kan zijn. Alhoewel van verschillende middelen is aangetoond dat ze de relapsvrije duur in de onderhoudssetting verlengen, is een overlevingsvoordeel vooralsnog niet bewezen. CC-486 is een nieuwe formule van azacitidine, die vanwege de orale toediening leidt tot een langere blootstelling aan het middel gedurende elke behandelingscyclus. Dit kan vervolgens leiden tot aanhoudende therapeutische activiteit. In de fase 3 gerandomiseerde studie QUAZAR AML-001, werd onderhoudstherapie met CC-486 onderzocht bij AML-patiënten ≥55 jaar die in een eerste remissie na IC waren.

Studie-opzet
Om in aanmerking te komen voor de studie, moesten patiënten de novo of secundaire AML hebben met een intermediair of slecht cytogenetisch risicoprofiel en een ECOG performancestatus (PS) van ≤3. Patiënten waren in een eerste complete remissie (CR) of CR met onvolledig herstel van de bloedwaarden (CRi) na IC (met of zonder consolidatiechemotherapie) en kwamen in aanmerking voor hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT). Vier maanden na het bereiken van CR/CRi met inductietherapie, werden patiënten gerandomiseerd (1:1) naar onderhoudstherapie met CC-486 of placebo (beiden in een dosering van 300 mg eenmaal daags op dag 1-14 van de 28-daagse behandelingscycli). Een doseringsschema van 21 dagen was toegestaan voor patiënten die in relaps waren met 5-15% blasten in het bloed of beenmerg tijdens de studie. De behandeling werd voortgezet voor onbepaalde tijd tot het aantal blasten >15% was, er onacceptabele toxiciteit optrad of de patiënt een HSCT onderging. Primair eindpunt van de studie was algemene overleving (OS) met relapsvrije overleving (‘relaps-free survival’, RFS) en het bijwerkingenprofiel als belangrijkste secundaire eindpunten.

Resultaten
In totaal werden 472 patiënten met een mediane leeftijd van 68 jaar in de studie geïncludeerd. De meerderheid van de patiënten had een ECOG PS van 0 (49%) of 1 (42%) en circa 90% van de patiënten had de novo AML. Verder had 86% van de patiënten een intermediair cytogenetisch risicoprofiel en ongeveer 4 van de 5 patiënten behaalden CR na inductietherapie. Tachtig procent van de patiënten ontving consolidatietherapie en 46% had negatieve minimale restziekte tijdens randomisatie.
Na een mediane follow-up van 41,2 maanden was de OS significant beter bij patiënten die waren behandeld met CC-486 onderhoudstherapie in vergelijking met placebo (mediane OS: 24,7 versus 14,8 maanden; HR 0,69 [95%-BI: 0,55-0,86]; p=0.0009). Daarnaast was de RFS significant langer bij CC-486 onderhoudstherapie met 10,2 maanden, vergeleken met 4,8 maanden bij placebo (HR 0,65 [95%-BI: 0,52-0,81]; p=0,0001). Na 1 jaar was het relapspercentage 53% (95%-BI: 46-59%) in de CC-4860-groep vergeleken met 71% (95%-BI: 65-77%) in de placebogroep.
Patiënten in de CC-486-arm ontvingen een mediaan van 12 behandelcycli. Dit is twee keer zoveel was als de mediaan van 6 cycli in de placeboarm. Het bijwerkingenprofiel van CC-486 was in lijn met dat van injecteerbare azacitidine. De incidentie van graad 3/4-bijwerkingen was 72% met CC-486 vergeleken met 63% in de controlearm. Onderhoudstherapie met CC-486 leidde tot een hogere frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid 65% versus 24%, braken 60% versus 10%, diarree 50% versus 22%) vergeleken met placebo, maar deze bijwerkingen waren zelden van graad 3. De gastro-intestinale bijwerkingen in de CC-486-groep kwamen vooral voor tijdens de eerste 2 behandelcycli. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerking met CC-486 was neutropenie, wat voorkwam bij 41% van de patiënten (versus 24% met placebo). Ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd bij 34% en 25% van de patiënten in respectievelijk de CC-486-groep en de placebogroep. Het staken van de behandeling vanwege bijwerkingen kwam niet vaak voor en er waren geen behandelingsgerelateerde overlijdensgevallen.

Conclusie
De resultaten van de QUAZAR AML-001-studie hebben CC-486 geïdentificeerd als de eerste onderhoudstherapie, die een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in zowel OS als RFS heeft laten zien bij AML-patiënten in remissie na inductiechemotherapie, met of zonder consolidatie. De mediane OS werd met CC-486 met 9,9 maanden verlengd, terwijl de mediane RFS meer dan verdubbeld was vergeleken met placebo. Het bijwerkingenprofiel van CC-486 was vergelijkbaar met dat van injecteerbare azacitidine zonder onverwachte events. Gebaseerd op deze bevindingen concluderen de auteurs dat deze behandeling wellicht een integraal onderdeel van de behandeling van oudere AML-patiënten in remissie zou kunnen worden.

Referentie

Wei A, et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission. Gepresenteerd tijdens ASH 2019; Abstract LBA-3.

Spreker Andrew Wei

Andrew Wei

Dr. Andrew H. Wei, The Alfred Hospital, Melbourne, Australië

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven